Клинические исследования - про исходы
Oct. 14th, 2008 10:06 pm![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
erdweibchenПосле отпуска, плавно перешедшего в затяжной сумасшедший дом по всем фронтам (вошедший таки в конце концов в берега :), уж не знаю, надолго ли), возвращаюсь к нашим клиническим баранам. Согласно плану, в этот раз я буду писать про исходы, они же endpoints.
В части первой с продолжением я немножко рассказала о том, какими способами при проведении клинического исследования исключают влияние посторонних факторов на результат, чтобы оценить именно эффективность новой терапии, а не, скажем, средний возраст тех, кто ее выбирает, и об иерархии типов исследования с точки зрения надежности исключения постороннего влияния на результат.
Сегодняшний пост посвящен вопросу, а что такое, собственно, результат применения терапии? В идеале результат, с точки зрения здравого смысла - пациент вылечился, ну или по крайней мере ему стало лучше. А что значит - "вылечился", и что значит - "лучше"?
Обычно успех терапии можно померить разными параметрами. Например, результат применения нового лекарства, снижающего артериальное давление, можно померить (пример гипотетический, если кто-то из врачей скажет, что давление так никто не меряет, спорить не буду):
- как снижение давления в состоянии покоя, через, скажем, три недели после начала приема лекарства,
- как снижение давления под нагрузкой, через четыре недели после начала приема лекарства,
- как среднее давление через три недели, четыре, пять, шесть и семь (чтобы исключить флуктуации, связанные, например, с тем, что через три недели пациент был случайно именно в тот день очень зол на тещу), в сравнении со средним давлением контрольной группы,
- как снижение среднего давления по пяти измерениям в течение суток, через два месяца после начала приема,
- как снижение числа гипертонических кризов в месяц, требующих вызова неотложки, через два года после начала приема, в сравнении с контрольной группой,
- как снижение числа инсультов в течение пяти лет приема, в сравнении с контрольной группой,
- как снижение смертности за десять лет приема, в сравнении с контрольной группой,
и т.д.
Важно: выбор исхода ("конечной точки", endpoint), по которой будут измерять успех/неуспех препарата, производится до начала исследования и фиксируется в его протоколе. Потому что вероятность случайно получить статистически достоверную разницу между экспериментальной и контрольной группой, хотя на самом деле никакой разницы нет, можно контролировать только в этом случае. Если же исследователь, спланировав изучить, как L-carnitine влияет на вес, и обнаружив через год, что вообще-то никак, решит померить не вес, а объем талии (а если с талией тоже не получилось, то диаметр ног в районе икр, а если там тоже все безнадежно, то хотя бы субъективные ощущения испытуемых от своей фигуры), то чем больше параметров он переберет, тем выше вероятность, что рано или поздно он таки найдет тот, где разница случайно получилась именно на этой выборке (хотя в реальности ее нет). Это называется fishing и является самым страшным грехом биостатистика. :)
Пожалуй, чтобы пояснить, чем fishing так ужасен, я немножко перекрою план и сначала расскажу, что значит "статистически достоверная разница" и как переносить результаты исследования в жизнь (планировалась частью третьей), а потом вернусь к видам исходов и почему важно эти виды не путать. Продолжение на днях.
В части первой с продолжением я немножко рассказала о том, какими способами при проведении клинического исследования исключают влияние посторонних факторов на результат, чтобы оценить именно эффективность новой терапии, а не, скажем, средний возраст тех, кто ее выбирает, и об иерархии типов исследования с точки зрения надежности исключения постороннего влияния на результат.
Сегодняшний пост посвящен вопросу, а что такое, собственно, результат применения терапии? В идеале результат, с точки зрения здравого смысла - пациент вылечился, ну или по крайней мере ему стало лучше. А что значит - "вылечился", и что значит - "лучше"?
Обычно успех терапии можно померить разными параметрами. Например, результат применения нового лекарства, снижающего артериальное давление, можно померить (пример гипотетический, если кто-то из врачей скажет, что давление так никто не меряет, спорить не буду):
- как снижение давления в состоянии покоя, через, скажем, три недели после начала приема лекарства,
- как снижение давления под нагрузкой, через четыре недели после начала приема лекарства,
- как среднее давление через три недели, четыре, пять, шесть и семь (чтобы исключить флуктуации, связанные, например, с тем, что через три недели пациент был случайно именно в тот день очень зол на тещу), в сравнении со средним давлением контрольной группы,
- как снижение среднего давления по пяти измерениям в течение суток, через два месяца после начала приема,
- как снижение числа гипертонических кризов в месяц, требующих вызова неотложки, через два года после начала приема, в сравнении с контрольной группой,
- как снижение числа инсультов в течение пяти лет приема, в сравнении с контрольной группой,
- как снижение смертности за десять лет приема, в сравнении с контрольной группой,
и т.д.
Важно: выбор исхода ("конечной точки", endpoint), по которой будут измерять успех/неуспех препарата, производится до начала исследования и фиксируется в его протоколе. Потому что вероятность случайно получить статистически достоверную разницу между экспериментальной и контрольной группой, хотя на самом деле никакой разницы нет, можно контролировать только в этом случае. Если же исследователь, спланировав изучить, как L-carnitine влияет на вес, и обнаружив через год, что вообще-то никак, решит померить не вес, а объем талии (а если с талией тоже не получилось, то диаметр ног в районе икр, а если там тоже все безнадежно, то хотя бы субъективные ощущения испытуемых от своей фигуры), то чем больше параметров он переберет, тем выше вероятность, что рано или поздно он таки найдет тот, где разница случайно получилась именно на этой выборке (хотя в реальности ее нет). Это называется fishing и является самым страшным грехом биостатистика. :)
Пожалуй, чтобы пояснить, чем fishing так ужасен, я немножко перекрою план и сначала расскажу, что значит "статистически достоверная разница" и как переносить результаты исследования в жизнь (планировалась частью третьей), а потом вернусь к видам исходов и почему важно эти виды не путать. Продолжение на днях.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2008-10-15 04:47 pm (UTC)А разве в биостатистике его нельзя употреблять путем случайного деления выборки на модельную и тестируемую? Многократного. Конечно, если выборка достаточных размеров. На 50-то пациенатах особо не разогнаться, да.
no subject
Date: 2008-10-15 04:56 pm (UTC)Я тебе про Zulassungsstudien и для чайников, а ты мне про генерирование гипотез и для биологов. :)
Можно-то все, главное, публиковать то, что получится, именно как фишинг, а не как результат заранее спланированного теста на подтверждение гипотезы. Ну и не пытаться на его основании медикамент зарегистрировать. :)
no subject
Date: 2008-10-15 05:22 pm (UTC)К слову, я знаю, что разница между странами а процессе регистрации таки существует. Но вот насколько она существенна...
Ты что-нибудь про это знаешь?
no subject
Date: 2008-10-15 05:55 pm (UTC)Но процедура все больше унифицируется. В Евросоюзе с 95го года сушествует центральная процедура регистрации, которая координируется EMEA; и процедуры отдельных стран подтягиваются под нее. Между Европой и Штатами с вашей FDA есть различия, но независимыми процессами оно тоже давно уже не является. FDA, например, может затребовать отчет по исследованию, которое проводилось в Европе, если медикамент на американском рынке тоже присутствует. Недавно была большая история с профилактическим применением эритропоэтинов в онкологии - возникло подозрение, что они на результате химиотерапии плохо отражаются, так FDA с фармакомпаний затребовала данные по всем исследованиям с участием этих субстанций, в том числе чисто европейских (я в курсе, поскольку мы в доведении до ума одного из них принимали участие); применение эритропоэтинов для первичной профилактики анемии при химиотерапии в результате ограничили (но, кстати, рекомендации EMEA теперь менее консервативные, чем у FDA).
no subject
Date: 2008-10-17 02:41 am (UTC)Но хотеоось бы знать - ведь почему-то тех бойцов, что в Британии студентов-добровольцев практически угробили, в Германии не допустили до испытаний на людях. Это случайность или таки правила испытаний (и регистрации) Германии жестче, чем, скажем в Британии.
no subject
Date: 2008-10-17 06:26 am (UTC)У нас институт Пауля Эрлиха, который отвечает за вакцины и моноклональные антитела - это контора, которая из тебя душу вытрясет, если ты к ним чего-нибудь подашь. Они у нас инспекцию проводили (а у нас по их профилю только третья фаза, и субстанции все уже зарегистрированные), дотошные - сил никаких нет. :)
no subject
Date: 2008-10-15 05:59 pm (UTC)no subject
Date: 2008-10-17 02:43 am (UTC)Там испытаний не проводят, там региструют то, что уже в других странах прошло регистрацию.