Интерлюдия,
Oct. 15th, 2008 10:03 am![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
erdweibchenПро "подопытных кроликов".
Считаю необходимым уточнить, что клинические исследования - это по определению испытания лекарств на людях, а также что альтернативы испытанию лекарств на людях, увы, нет; препарат, предназначенный к применению людьми, на кроликах полностью испытать нельзя. Каждый, кто категорически против испытаний лекарств на людях и хочет, чтобы их не было вовсе, должен отдавать себе отчет в том, что новых лекарств разрабатываться в таком случае не будет. Будем лечиться аспирином и хинином до конца своих дней. :) Да и то, аспирин тоже когда-то испытали на людях, только тогда это так не называлось и не контролировалось FDA, EMEA, не регулировалось Хельсинкской декларацией и "надлежащей клинической практикой".
Разработка любого лекарственного средства проходит несколько этапов. Сначала ищут субстанцию, которая могла бы иметь желаемое действие (на нынешней стадии развития науки нередко ищут сначала вообще аналитически - как могла бы выглядеть молекула, которая будет делать то-то и то-то). Потом эти субстанции изучают в пробирках, это пока еще химия, а не биология. Следующий шаг - испытания на клеточных культурах; это уже биология. Дополнительно испытывают на животных, но не всегда (поправка: новые, еще не зарегистрированные препараты - всегда). Когда все эти преклинические испытания прошли и потенциальное лекарство показало в них эффективность и не показало тяжелых побочных действий (надо сказать, что большинство субстанций дальше не проходят, отваливаясь на разных этапах преклинических испытаний), переходят к первой фазе клинических испытаний, то есть к первому применению у людей. Этот шаг - всегда риск. Всегда. Тем не менее, действительно тяжелые последствия для испытуемых в первой фазе - таки редкость, и обычно связаны, как в относительно недавнем случае с моноклональными антителами в Британии, с грубыми нарушениями процедуры в преклинической стадии.
Задачи испытаний первой фазы:
а) Отловить возможные тяжелые побочные действия, которые не проявились в испытаниях на клеточных культурах. Человеческий организм - нечто большее, чем сумма отдельных составляющих его тканей, и не все его процессы можно промоделировать в пробирке.
б) Найти "толерируемую дозу". Начинают всегда с применения в дозе, далекой от целевой (при которой ожидается эффективность), и постепенно поднимают. Есть разные дизайны - иногда поднимают дозу тем же самым испытуемым, чаще это делается когортами, первым троим даем столько, если все ОК, следующим троим даем на 20% больше и т.д.
Примерный размер испытания первой фазы - человек двадцать. В зависимости от потенциальной токсичности препарата испытывают либо на здоровых добровольцах, либо (типично, например, для онкологии) на пациентах, которые остальные возможности терапии уже перебрали; тоже исключительно добровольно, мотивация просто другая.
Если испытывают на здоровых добровольцах, то эффективность в первой фазе обычно не смотрят вообще, только безопасность.
Если испытывают на терапированных-перетерапированных пациентах, то эффективность обычно фиксируют, но ее роль в первой фазе вторична.
Если первая фаза прошла успешно, переходят ко второй; важно - к применению в клинической практике препарат еще не допущен; задача второй фазы обычно - оценить эффективность. Размер - от нескольких десятков до пары сотен испытуемых. (продолжение следует)
Считаю необходимым уточнить, что клинические исследования - это по определению испытания лекарств на людях, а также что альтернативы испытанию лекарств на людях, увы, нет; препарат, предназначенный к применению людьми, на кроликах полностью испытать нельзя. Каждый, кто категорически против испытаний лекарств на людях и хочет, чтобы их не было вовсе, должен отдавать себе отчет в том, что новых лекарств разрабатываться в таком случае не будет. Будем лечиться аспирином и хинином до конца своих дней. :) Да и то, аспирин тоже когда-то испытали на людях, только тогда это так не называлось и не контролировалось FDA, EMEA, не регулировалось Хельсинкской декларацией и "надлежащей клинической практикой".
Разработка любого лекарственного средства проходит несколько этапов. Сначала ищут субстанцию, которая могла бы иметь желаемое действие (на нынешней стадии развития науки нередко ищут сначала вообще аналитически - как могла бы выглядеть молекула, которая будет делать то-то и то-то). Потом эти субстанции изучают в пробирках, это пока еще химия, а не биология. Следующий шаг - испытания на клеточных культурах; это уже биология. Дополнительно испытывают на животных, но не всегда (поправка: новые, еще не зарегистрированные препараты - всегда). Когда все эти преклинические испытания прошли и потенциальное лекарство показало в них эффективность и не показало тяжелых побочных действий (надо сказать, что большинство субстанций дальше не проходят, отваливаясь на разных этапах преклинических испытаний), переходят к первой фазе клинических испытаний, то есть к первому применению у людей. Этот шаг - всегда риск. Всегда. Тем не менее, действительно тяжелые последствия для испытуемых в первой фазе - таки редкость, и обычно связаны, как в относительно недавнем случае с моноклональными антителами в Британии, с грубыми нарушениями процедуры в преклинической стадии.
Задачи испытаний первой фазы:
а) Отловить возможные тяжелые побочные действия, которые не проявились в испытаниях на клеточных культурах. Человеческий организм - нечто большее, чем сумма отдельных составляющих его тканей, и не все его процессы можно промоделировать в пробирке.
б) Найти "толерируемую дозу". Начинают всегда с применения в дозе, далекой от целевой (при которой ожидается эффективность), и постепенно поднимают. Есть разные дизайны - иногда поднимают дозу тем же самым испытуемым, чаще это делается когортами, первым троим даем столько, если все ОК, следующим троим даем на 20% больше и т.д.
Примерный размер испытания первой фазы - человек двадцать. В зависимости от потенциальной токсичности препарата испытывают либо на здоровых добровольцах, либо (типично, например, для онкологии) на пациентах, которые остальные возможности терапии уже перебрали; тоже исключительно добровольно, мотивация просто другая.
Если испытывают на здоровых добровольцах, то эффективность в первой фазе обычно не смотрят вообще, только безопасность.
Если испытывают на терапированных-перетерапированных пациентах, то эффективность обычно фиксируют, но ее роль в первой фазе вторична.
Если первая фаза прошла успешно, переходят ко второй; важно - к применению в клинической практике препарат еще не допущен; задача второй фазы обычно - оценить эффективность. Размер - от нескольких десятков до пары сотен испытуемых. (продолжение следует)
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
no subject
Date: 2008-10-15 10:41 am (UTC)Офф - обещанная ссылка
Date: 2008-10-15 01:07 pm (UTC)http://linia-o.livejournal.com/24540.html?thread=613340#t613340
Собссно, ссылка: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4222B3.pdf , стр. 13, таблица внизу.
Было бы интересно увидеть твой комментарий, поскульку в таких статистических дебрях я уже разобраться не в состоянии:-).
Re: Офф - обещанная ссылка
Date: 2008-10-15 01:39 pm (UTC)Я посмотрела бегло; более подробно я могу их разобрать в порядке иллюстрации к следующим постам, когда в тему будет. Но сходу могу сказать следующее:
- В одном исследовании наблюдалась некоторая разница в частотности дисплазий между привитыми и получившими плацебо среди тех, кто был инфицирован до прививки, в остальных ее не было.
- Разница не является статистически достоверной; вероятность того, что она получилась на этих данных случайно, выше стандартных 5%. С другой стороны, размер выборки под это сравнение не затачивался, и отсутствие статистической достоверности разницы не является доказательством отсутствия разницы.
- Прочие факторы риска были в среднем несколько выше в группе привитых (это вообще большая проблема таких сравнений в подгруппах - они часто оказываются несбалансированными, и понять, действительно есть разница или она вызвана дисбалансом прочих факторов, бывает очень и очень непросто).
В общем, concern там есть, на однозначное противопоказание без дополнительного изучения вопроса он не тянет, но и списывать на случайную флуктуацию без дополнительного изучения вопроса не стоит.
Re: Офф - обещанная ссылка
Date: 2008-10-16 10:35 am (UTC)no subject
Date: 2008-10-16 07:39 pm (UTC)Вот это мне как-то удивительно. Примерчик не приведешь?
Поковырялась на сайте ICH, не нашла там про исключения из правила - тестировать на острую и хроническую токсичность, тератологию и т.п.
no subject
Date: 2008-10-16 07:54 pm (UTC)Я, когда писала, недостаточно четко сама для себя разграничила, где я пишу именно про разработку новых препаратов от идеи до регистрации, а где про всевозможную пострегистрационную "доводку".
Когда, например, комбинацию лекарств испытывают, которые по отдельности оба допущены, то начинать могут и с первой фазы, и в преклиническую вернуться и обкатывать на клеточных культурах сначала; вот там, насколько я знаю, на животных не обязательно. Надо покопаться, я всю эту преклиническую кухню хуже знаю.
no subject
Date: 2008-10-16 08:10 pm (UTC)Я, конечно, стараюсь лажу не производить, но проверять по источникам каждую фразу тоже не хочется, потому что все-таки это формат "за чашкой кофе", не статья для энциклопедии со списком литературы на сто позиций и не EMEA-guideline; хочется найти вменяемый компромисс между затраченным временем и точностью изложенного.
Вообще я изначально планировала больше про статистику, но в процессе вижу, что про формальную сторону тоже надо (а ее я знаю в значительно более общих чертах, чем статистику).
А вы Zulassungsstudien проводите, если не секрет?
no subject
Date: 2008-10-17 06:26 am (UTC)Что такое Studien я знаю, а что такое Zulassung? Это те, которые идут в FDA и прочая? Если да - то да.
no subject
Date: 2008-10-17 06:37 am (UTC)